Действие Fallout 76 происходит в общей постапокалиптической вымышленной вселенной с другими играми серии Fallout, но задолго до их начала — спустя 25 лет после ядерной войны, уничтожившей Соединённые Штаты Америки. В отличие от других игр серии, Fallout 76 является многопользовательской игрой, где игроки взаимодействуют друг с другом в общем мире. Игроки принимают на себя роли переживших войну выходцев из Убежища 76, обследующих и осваивающих разорённый ядерной войной мир.